藥物制劑制備中真空凍干問題的分析

冷凍真空干燥是藥物制劑常用的一種干燥方法，簡稱凍干。相比其他干燥方法，藥物制劑的凍干過程是在產(chǎn)品凍結(jié)狀態(tài)下進(jìn)行的（0℃以下）。當(dāng)藥物制劑中的游離水分升華干燥后，為進(jìn)一步降低產(chǎn)品的殘余結(jié)合水分，會將產(chǎn)品的溫度調(diào)節(jié)至0℃以上進(jìn)行二次解析干燥，從而實(shí)現(xiàn)充分干燥水分目的，但通常不超過40℃。本文對凍干技術(shù)進(jìn)行介紹和對其中常見的問題進(jìn)行分析總結(jié)。 
　　2.凍干技術(shù)過程和影響因素 
　　真空冷凍干燥包括預(yù)凍、升華干燥和解析干燥三個階段。每個階段的技術(shù)因素對凍干過程和產(chǎn)品質(zhì)量都會產(chǎn)生重要影響。*，預(yù)凍階段的影響因素有配方，凍結(jié)速率，凍結(jié)方式和凍結(jié)時間等。以配方為例，固體含量較少時，成品機(jī)械性能較差，容易出現(xiàn)成品塌陷，外觀成型不合格。固體含量較多時，除會影響藥液配制過程外，也同樣會對成品的外觀產(chǎn)生影響，如萎縮。第二，升華干燥階段的影響因素有升華溫度，升華速率和加熱方式。以升華溫度為例，要求其接近共熔點(diǎn)溫度，但又不能超過共熔點(diǎn)溫度。如果低于共熔點(diǎn)溫度，則升華的速率降低，升華階段的時間會延長。如果升華溫度高于共熔點(diǎn)溫度，則成品就會發(fā)生萎縮，顏色加深和溶解困難等現(xiàn)象。第三，解析干燥階段涉及干燥程度的判斷和后續(xù)處理。一般情況下，約有10%的結(jié)合水需要在這一過程中升華，但是與升華干燥過程不同，結(jié)合水的解析需要足夠高的能量，因此需要足夠高且在崩解溫度以下和使物料內(nèi)外具有大蒸汽壓差的高真空。當(dāng)關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的真空閥，箱內(nèi)壓力在1 min內(nèi)上升小于1 Kpa，表明凍干可以結(jié)束了（此時殘留水分約在1-2%之間）。凍干結(jié)束后，應(yīng)在出箱前將干燥的氮?dú)饣蚨栊詺怏w充入箱內(nèi)，再迅速封口或加塞，避免吸潮。 
　　3.藥物制劑凍干常見問題分析 
　　3.1 藥物制劑萎縮 
　　制劑凍干過程中，有時殘留水分過多（往往超過了4%），會造成成品萎縮。這些殘留水分的來源主要有兩個，分別是自身殘留和外界的水分，一般以前者居多。因此，在藥物制劑凍干過程中，務(wù)必要在合理的限度內(nèi)zui大程度地降低殘留水分，避免成品萎縮現(xiàn)象的產(chǎn)生。 
　　藥液濃度的影響。在升華干燥過程中，水分升華干燥的速度不僅與溫度、真空度有關(guān)，同時也受到藥液濃度的影響。藥液濃度大，凍結(jié)后形成的密度就大，這就會阻礙升華的進(jìn)行，水分不易升華揮發(fā)，為藥品成型后的萎縮留下了隱患。因此應(yīng)盡可能降低支撐劑（即輔料）濃度和鹽分含量。 
　　真空度和溫度的影響。干燥箱內(nèi)的真空度是影響產(chǎn)品殘留水分的重要因素。當(dāng)進(jìn)行解析干燥時，必須盡可能提高真空度，這樣有利于殘留水分的逸出。如果高真空干燥時間短或真空泵抽氣效率低，都可能致使藥品殘留水分過多和萎縮。在系統(tǒng)達(dá)到*真空度的條件下，擱板和藥品的zui終溫度就成為影響殘留水分去除的關(guān)鍵因素。實(shí)際操作中，應(yīng)該在保證藥品活性的條件下，選擇能允許的zui高溫度進(jìn)行冷凍干燥。 
　　干燥持續(xù)時間的影響。解析干燥的持續(xù)時間越長，越有利于產(chǎn)品干燥。常規(guī)冷凍干燥時這一過程一般要進(jìn)行2-6 h，在系統(tǒng)真空度比較高，選擇的溫度也比較高的情況下，可以縮短時間，但不能少于2 h，反之需要延長。 
　　干燥后處理的影響。干燥好的藥品出箱后要及時密封或充入保護(hù)氣體，否則與空氣接觸后容易吸潮萎縮。目前隨著冷凍干燥機(jī)的改進(jìn)，多采用箱內(nèi)真空密封或充氮?dú)饷芊狻?nbsp;
　　總之，解決藥品潮解萎縮問題的關(guān)鍵是有效而*地對藥品進(jìn)行干燥。調(diào)整藥品支撐劑的濃度，提高干燥箱的溫度，以及在較高的真空度下盡可能的延長解析干燥時間，同時在出箱密封的過程中避免藥品與潮濕的空氣接觸等措施，可以改善藥物制劑的萎縮現(xiàn)象，保證成品質(zhì)量。 
　　3.2 藥物制劑噴瓶 
　　噴瓶，是藥物制劑凍干過程中較為普遍的現(xiàn)象。此現(xiàn)象表現(xiàn)為制品附著于瓶壁上，甚至外逸于瓶外。出現(xiàn)這種情況，一般會導(dǎo)致藥物制劑作廢。這時，應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行分析，以下列出幾點(diǎn)造成噴瓶的原因，供分析參考。 
　　1、灌裝加液速度的影響。制品在分裝過程中，當(dāng)灌裝機(jī)將溶液分注入瓶時，液體流速較快，會導(dǎo)致在瓶內(nèi)液體中形成一定量的氣泡。此時應(yīng)將裝瓶液體靜置一定時間讓氣泡充分逸出，否則氣泡被凍結(jié)在制品內(nèi)部，當(dāng)升華過程抽真空減壓時，氣體逸出帶有部分制品粘附于瓶壁上。 
　　2、凍結(jié)程度的影響。不同物質(zhì)溶液的井晶點(diǎn)為物質(zhì)的特性常數(shù)。凍結(jié)后的制品溫度必須低于共晶點(diǎn)。但是溶液的過冷現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生，即溶液溫度降至共晶點(diǎn)以下時，溶質(zhì)和溶劑仍不結(jié)晶。一般須將制品凍結(jié)至共晶點(diǎn)以下15℃左右，再維持1-2 h，以保證制品凍結(jié)*。否則如果溶液未全部固化就進(jìn)行抽真空減壓，溶質(zhì)隨水分逸出，形成噴瓶。 
　　3、加熱過程的影響。加熱過快，造成制品上下部溫差過大，下部制品的結(jié)晶不是從固體到氣體升華，而是從固體、液體到氣體蒸發(fā)，形成噴瓶。這還造成制品的上下部位出現(xiàn)不同的外觀，上部均勻、疏松，呈海綿狀的理想外觀，而下部則呈現(xiàn)硬結(jié)和不規(guī)則的空穴，時常造成產(chǎn)品報(bào)廢。 
　　3.3 凍干保護(hù)劑的選擇 
　　冷凍干燥過程具有低溫低壓和水分含量低的特性，使其在生物制藥等許多領(lǐng)域被廣泛使用。但是，整個冷凍干燥過程中產(chǎn)生的多種應(yīng)力會造成細(xì)胞的損傷甚至死亡。因此如何保持生物類制劑凍干前后的活性和穩(wěn)定性，已成為該類藥物制劑生產(chǎn)過程中的重要課題。 
　　冷凍干燥對細(xì)胞的損傷機(jī)制，主要有冰晶的機(jī)械損傷，電解質(zhì)含量變化導(dǎo)致細(xì)胞皺縮的損傷和脫水導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性以及蛋白質(zhì)活性改變的損傷等。目前常用的凍干保護(hù)劑，根據(jù)保護(hù)劑的化學(xué)性質(zhì)可將其分為糖類，醇類，無機(jī)鹽，聚合物等。其中就有我們熟悉常用的蔗糖，甘露醇，葡萄糖和乳糖等。 
　　在凍干保護(hù)劑的選擇方面，需要考慮以下幾個點(diǎn)：1、單一保護(hù)劑成分的保護(hù)效果有限，不能對生物類制劑起到應(yīng)有的保護(hù)，因此需要將幾種保護(hù)作用不同的保護(hù)劑按照一定比例配制成復(fù)合配方；2、為了使凍干后的產(chǎn)品能具有較理想的外形，復(fù)合配方中應(yīng)含有一定量的賦形劑，如蔗糖；出于長期運(yùn)輸儲存的考慮，應(yīng)添加適量抗氧化劑。對于pH變化較為敏感性的細(xì)菌，還需要添加磷酸二氫鉀、磷酸氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑，使制品的pH保持在該菌的范圍內(nèi)；3、保護(hù)劑復(fù)合配方中的總固體含量會影響凍冷凍干燥過程。如果固體質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于2%，由于缺少骨架支撐，會造成凍干藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能不穩(wěn)定；當(dāng)配方中固體質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過10%時，干燥過程中去除水分的阻力增大，增加了制品凍干的難度。因此，保護(hù)劑含量要與產(chǎn)品外觀萎縮與否相互協(xié)調(diào)；4、應(yīng)當(dāng)盡量選擇具有較高崩解溫度的成分，以利于凍干。崩解溫度過低將會延長制品干燥的時間，增加生產(chǎn)成本；5、面對一些細(xì)菌類的藥物制劑，應(yīng)根據(jù)不同細(xì)菌的生長特性要求，添加某些特定的營養(yǎng)因子。 
　　4.總結(jié) 
　　冷凍干燥技術(shù)已經(jīng)在藥物制劑領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。雖然其中的過程和原理解釋起來相對簡單，但是其涉及了物理，化學(xué)和生物等知識，是一門綜合性很強(qiáng)的技術(shù)，實(shí)際操作過程中會出現(xiàn)各類問題。同時由于實(shí)際應(yīng)用過程中，其中條件的調(diào)節(jié)是相互制約的，因此需要操作者具有扎實(shí)的理論知識，能夠根據(jù)實(shí)際情況，獨(dú)立思考并作出判斷，從而獲得更好的產(chǎn)品。 

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